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      PNAS重磅 | H3N2甲型流感卷土重來,已逐漸適應人體特異性

      傳染病的對人類的威脅一直沒有結束。過去幾年,從 COVID-19 到 MPOX 等可能重新出現的傳染病已造成嚴重的全球健康危機,最近的一次是 H3N2 流感病毒感染。截至2023年3月10日,印度衛生部確認,印度已有至少兩人死于H3N2亞型季節性流感。到目前為止,全國監測發現今年至少有451例H3N2確診病例。


      在中國,在家禽和野鳥中觀察到 H3 型 亞型禽流感病毒 (AIV) 的高流通。許多研究報告了 H3 與多種神經氨酸酶 (NA) 亞型的組合,特別是 H3N2 和 H3N8。


      近日,來自荷蘭的研究團隊發現,自 1968 年大流行開始后,H3N2 甲型流感病毒逐漸適應了高親和力的人類受體結合和進入特異性。該研究題為“H3N2 influenza A virus gradually adapts to human-type receptor binding and entry specificity after the start of the 1968 pandemic”,發表在PNAS雜志。



      1968 年的大流行是在香港由甲型流感H3N2病毒引起的。


      1968 年出現的H3N2 亞型病毒與 1972 年全球流感發病率和死亡率增加有關。此后,該亞型作為季節性甲型流感病毒傳播,每年發生的流行病比甲型 H1N1 流感和乙型流感病毒引起的流行更為嚴重。


      1968 年 H3N2 大流行病毒是通過其血凝素 (HA) 中的兩個典型氨基酸替換來實現的。上皮細胞上的受體庫高度多樣化,病毒顆粒與一系列極低親和力受體同時相互作用導致異多價結合非常緊密。


      親和力是血凝素與人上皮細胞上的唾液酸受體之間相互作用的結合強度。因為低親和力單價 HA-受體相互作用的分析在技術上具有挑戰性,所以這種親和力范圍如何決定結合選擇性和病毒運動性仍然很大程度上未知。


      研究人員開發了一種基于生物層干涉測量(BLI)的方法。通過在30°C的生理溫度下進行簡單的平衡結合測量來確定各個 HA 受體相互作用的親和力。通過將病毒顆粒連接到 BLI 生物傳感器的表面,研究人員獲得了能夠靈敏地實時記錄小分子平衡結合和解離所需的高 HA 密度。結果發現,通過將簡單的平衡結合分析應用于 BLI 平臺,可以準確確定動力學參數。


      結果表明,H3N2 受體結合動力學隨著時間的推移而演變,但與之前普遍認為的相反,它們并未發生快速演變并維持對人型受體的高親和力和選擇性。


      在確定了一系列 H3N2 病毒株的結合親和力后,研究人員可以系統地分析單價結合親和力如何決定多價 IAV 與受體包被表面的結合親和力。他們使用涂有合成聚糖或代表天然唾液酸糖蛋白受體和LAMP1 糖蛋白的 BLI 傳感器測量了 30°C 下的病毒結合率。


      結果發現,結合親和力在邏輯上與病毒結合率相關,但其他因素(例如鏈長度)可以進一步影響結合率。禽類受體對這些人類 H3N2 病毒表現出廣泛的親和力,并支持這種相互結合。唾液酸 (Sia) 是一組單糖,可終止附著在糖脂和蛋白質連接聚糖上的聚糖鏈。


      一般來說,“禽類”IAV 優先結合 Siaα2-3Galβ 受體,而“人”IAV 更傾向于結合 Siaα2-6Galβ/Siaα2-6GalNAc 受體。研究人員進一步發現,Sia連鎖型特異性細胞系的感染提供了2-3Sia和2-6Sia的親和選擇性與進入選擇性之間的強相關性。


      這種相關性比親和力和病毒與聚糖以固定方式固定的人工表面結合之間的相關性更強。隨著感染劑量的增加,表達2-6Sia的細胞系相對于表達2-3Sia的細胞系的感染選擇性降低。Sia 獨立進入與 6SLN 親和力下降呈正相關。


      需要注意的是,這些特性演變的方向隨著時間的推移而變化。通過弱結合相互作用從禽類宿主轉移到人類后,H3N2 最終從結合禽類唾液酸受體轉變為結構不同的人類唾液酸受體。


      總之,這項研究首次證實,對于人型受體的高選擇性和高親和力對于病毒的有效傳播都不是必需的。研究人員推測,攜帶低親和力糖蛋白的病毒可以利用上皮細胞上的受體多樣性,從而增強受體結合的可塑性,擴大抗原變化的途徑。

      2023-8-23
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